抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜７は、明細書に定義されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩を有する化合物に関する。これらの化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の使用方法、ならびにこのような化合物を調製するための工程および中間体に関する。
公开号:JP2011506459A
申请号:JP2010538080
申请日:2008-12-08
公开日:2011-03-03
发明作者:ブルック オルソン，；ソク−キ チョイ，；ポール；アール． ファザリー，；ロバート；マレー マッキネル，
申请人:セラヴァンス， インコーポレーテッド；
IPC主号:C07D235-08

专利说明:

[0001] 本発明は、アンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物を調製するための工程および中間体、ならびに高血圧などの疾患を治療するためのこのような化合物の使用方法に関する。]
背景技術

[0002] 降圧療法の目的は、血圧を低下させ、心筋梗塞、脳卒中、および腎疾患などの高血圧が関連する合併症を予防することである。合併症のない高血圧を有する患者（すなわち、危険因子、標的臓器の損傷、または心血管疾患がない）について、血圧を下げることによって、同じ患者において一次的状態として同時に存在する状態である心血管および腎臓の併存疾患の発症を予防することが期待される。現存する危険因子または併存疾患を有するそれらの患者について、治療の標的は、合併している疾患の悪化の遅延および死亡率の減少である。]
[0003] 食事および／またはライフスタイルの改善によって血圧を適切に管理することができない患者のために、医師は一般に薬理学的療法を処方する。一般に使用される治療クラスは、利尿、アドレナリン作動性阻害、または血管拡張を促進するように作用する。どのような併存疾患が存在するかによって薬物の組合せが処方されることが多い。]
[0004] 高血圧を治療するために使用される５種の一般の薬物クラスがある。利尿剤（チアジドおよびチアジド様利尿剤（ヒドロクロロチアジドなど）、ループ利尿剤（フロセミドなど）、ならびにカリウム保持性利尿剤（トリアムテレンなど）が含まれる）；β１アドレナリン受容体遮断剤（コハク酸メトプロロールおよびカルベジロールなど）；カルシウムチャネル遮断剤（アムロジピンなど）；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリルなど）；ならびにまたアンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）として公知のＡＴ１受容体アンタゴニスト（カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、およびバルサルタンなど）。これらの薬物の組合せ、例えば、カルシウムチャネル遮断剤（アムロジピン）およびＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル）、または利尿剤（ヒドロクロロチアジド）およびＡＣＥ阻害剤（エナラプリル）がまた投与される。これらの薬物の全ては、適切に使用されるとき、高血圧の治療において有効である。それにもかかわらず、高血圧を標的とする新規な薬物において、効力および忍容性の両方がさらに改善されるべきである。多くの治療法の選択肢が利用できることに拘らず、最近の全国健康栄養診断調査（ＮＨＡＮＥＳ）によって、高血圧を有する全ての治療を受けた患者の約５０％のみが適切な血圧管理を行ったことが示された。さらに、利用可能な治療における忍容性の問題による患者の不十分な薬剤服用順守は、治療の成功をさらに減少させる。]
[0005] さらに、降圧剤の主要なクラスの各々は、いくつかの欠点を有する。利尿剤は、脂質代謝およびグルコース代謝に悪影響を与えることがあり、起立性低血圧、低カリウム血、および高尿酸血を含めた他の副作用と関連する。β遮断剤は、疲労、不眠、およびインポテンスをもたらすことがあり、いくつかのβ遮断剤はまた、患者群に望ましくないことがある心拍出量の減少および徐脈をもたらすことがある。カルシウムチャネル遮断剤は広範に使用されているが、他の薬物クラスと比較してこれらの薬物が致死性および非致死性の心イベントをどれくらい有効に減少させるかについて議論の余地がある。ＡＣＥ阻害剤は咳込みをもたらすことがあり、よりまれな副作用には、発疹、血管性浮腫、高カリウム血、および機能性腎不全が含まれる。ＡＴ１受容体アンタゴニストは、ＡＣＥ阻害剤として同等に有効であるが、咳の高罹患率を伴わない。]
[0006] ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの組織中に見出される内皮膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの血管作動性ペプチド（循環するブラジキニンおよびアンジオテンシンペプチド、ならびにナトリウム利尿ペプチド（後者は、血管拡張および利尿を含めたいくつかの作用を有する）など）の分解および不活性化に関与している。したがって、ＮＥＰは、血圧の恒常性において重要な役割を果たしている。ＮＥＰ阻害剤は、有望な療法として研究されてきており、チオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトが含まれる。さらに、ＮＥＰおよびＡＣＥの両方を阻害する化合物がまた設計されており、オマパトリラット、ゲンパトリラト、およびサムパトリラトが含まれる。バソペプチダーゼ阻害剤と称されるこのクラスの化合物は、非特許文献１に記載されている。]
[0007] Ｄａｒｒｏｗらへの特許文献１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｋｓａｎｄｅｒらへの特許文献２；Ｐｕら、カナダ心血管会議で示された抄録（２００４年１０月）；非特許文献２；およびＧｌａｓｓｐｏｏｌらへの特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）に記載されているＡＴ１受容体アンタゴニスト／ＮＥＰ阻害剤の組合せからも明らかなように、ＡＴ１受容体拮抗およびＮＥＰ阻害を合わせたときに降圧の効力を増加させる可能性があり得る。]
[0008] 最近、Ｆｅｎｇらへの特許文献４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト化合物がＮＥＰ阻害剤化合物に非共有結合をしている、またはアンタゴニスト化合物が陽イオンによって阻害剤化合物に連結している、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよびＮＥＰ阻害剤の複合体について記載している。]
[0009] 当技術分野における進歩に拘らず、現在併用療法によってのみ達成することができる血圧管理のレベルをもたらす、多くの作用機構を有する非常に効果的な単独療法に対する必要性が存在する。したがって、様々な昇圧剤は公知であり、様々な組合せで投与されるが、同じ分子内にＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する化合物を提供することが非常に望ましいであろう。これらの活性の両方を有する化合物は、単一分子の薬物動態を有する一方で、２つの独立した作用機序を通して降圧活性を示すために、治療剤として特に有用であることが期待される。]
[0010] さらに、このような二重活性化合物はまた、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療することができる種々の他の疾患を治療する有用性を有することが期待される。]
[0011] 国際公開第９２／１３５６４号
米国特許出願公開第２００３／０１４４２１５号明細書
国際公開第２００７／０４５６６３号
国際公開第２００７／０５６５４６号]
先行技術

[0012] Ｒｏｂｌら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９９年）９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁
Ｇａｒｄｉｎｅｒら、ＪＰＥＴ（２００６年）３１９巻：３４０〜３４８頁]
発明が解決しようとする課題

[0013] 本発明は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有することが見出されてきた新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を治療するための治療剤として有用および有利であることが期待される。]
課題を解決するための手段

[0014] 本発明の一態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、]
[0015] 式中、
ｒは、０、１または２であり、
Ａｒは、]
[0016] から選択されるアリール基であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、]
[0017] から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、]
[0018] であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、
Ｒ２’は、ＨおよびＲ２から選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、]
[0019] であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で任意選択で置換されており、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、
Ａｒ中の各環、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。]
[0020] 本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せなどの他の治療剤を任意選択で含有し得る。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の治療剤、および薬学的に許容される担体を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の治療剤を含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、さらなる薬剤（複数可）と一緒に製剤、またはさらなる薬剤（複数可）と別々に製剤することができる。別々に製剤されるときは、薬学的に許容される担体は、さらなる薬剤（複数可）と共に含んでもよい。したがって、本発明のまた別の態様は、医薬組成物の組合せに関し、この組合せは、本発明の化合物および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物、ならびに第２の治療剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物を含む。本発明はまた、このような医薬組成物を含有するキットに関し、例えば第１および第２の医薬組成物は、別々の医薬組成物である。]
[0021] 本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有し、したがってＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患っている患者を治療するための治療剤として有用であることが期待される。したがって、本発明の一態様は、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患っている患者を治療する方法に関し、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の別の態様は、高血圧または心不全を治療する方法に関し、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてＡＴ１受容体を拮抗する方法に関し、哺乳動物にＡＴ１受容体を拮抗する量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明のまた別の態様は、哺乳動物においてＮＥＰ酵素を阻害する方法に関し、哺乳動物にＮＥＰ酵素を阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む。]
[0022] 特に対象とする本発明の化合物には、ＡＴ１受容体への結合について約５．０以上の阻害定数（ｐＫｉ）を示すもの、特に、約６．０以上のｐＫｉを有するもの、一実施形態では、約７．０以上のｐＫｉを有するもの、より特定すると、約８．０以上のｐＫｉを有するもの、さらに別の実施形態では、約８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉを有するものが含まれる。特に対象とする化合物にはまた、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）を有するもの、一実施形態では、約６．０以上のｐＩＣ５０を有するもの、特に、約７．０以上のｐＩＣ５０を有するもの、最も特に、約７．０〜１０．０の範囲のｐＩＣ５０を有するものが含まれる。さらに対象とする化合物には、ＡＴ１受容体への結合について約７．５以上のｐＫｉを有し、かつ約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有するものが含まれる。]
[0023] 本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性を有するため、このような化合物はまた、研究ツールとして有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を研究ツールとして使用する方法に関し、この方法は、本発明の化合物を使用した生物学的アッセイを行うことを含む。本発明の化合物はまた、新規な化合物を評価するために使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関し、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供することと、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供すること（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる）と、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較することとを含む。例示的な生物学的アッセイには、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。本発明のさらに別の態様は、ＡＴ１受容体、ＮＥＰ酵素、または両方を含む生物系または生物試料を研究する方法に関し、この方法は、（ａ）生物系または生物試料を本発明の化合物と接触させることと、（ｂ）生物系または生物試料に対する化合物によってもたらされる作用を決定することとを含む。]
[0024] 本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用な工程および中間体に関する。本発明の一態様では、新規な中間体は、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶを有する。]
[0025] 本発明のまた別の態様は、医薬の製造、特に高血圧または急性非代償性心不全の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物においてＡＴ１受容体を拮抗し、またはＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書において開示されている。]
[0026] 本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。]
[0027] 本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語には、下記に記載する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶにおいて具体化されている種などの式Ｉによって包含される全ての化合物が含まれる。さらに、本発明の化合物はまた、いくつかの塩基性基または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）を含有することがあり、したがって、このような化合物は、遊離塩基、遊離酸として、または様々な塩の形態で存在することができる。全てのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含められる。最後に、本発明の化合物はまた、プロドラッグとして存在する。したがって、本明細書において化合物についての言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」についての言及には、他に示さない限り、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれることを当業者なら理解するであろう。さらに、「またはその薬学的に許容される塩および／もしくはプロドラッグ」という用語は、プロドラッグの薬学的に許容される塩などの、塩およびプロドラッグの全順列が含まれることを意図する。さらに、式Ｉの化合物またはその塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。]
[0028] 式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性体の形態で調製および使用してもよい。したがって、本発明は、他に示さない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）、立体異性体が濃縮された混合物などに関する。本明細書において化学構造が立体配置なしに示されているとき、全ての可能性のある立体異性体がこのような構造に包含されていることが理解される。したがって、例えば、「式Ｉの化合物」という用語は、この化合物の全ての可能な立体異性体を含むことを意図する。同様に、本明細書において特定の立体異性体が示されまたは挙げられているとき、他に示さない限り少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在することがあるが、ただし、このような他の異性体が存在することによって全体としての組成物の有用性が排除されないことを当業者であれば理解するであろう。個々のエナンチオマーは、適切なキラル固定相もしくは支持体を使用したキラルクロマトグラフィー、またはそれらをジアステレオマーに化学的に変換し、ジアステレオマーをクロマトグラフィーもしくは再結晶などの従来の手段によって分離し、次いで最初のエナンチオマーを再び生じさせることを含めた、当技術分野で周知の多数の方法によって得てもよい。さらに、適用できる場合、本発明の化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性型および位置異性形態は、他に特定しない限り本発明の範囲内に含まれる。]
[0029] １つの可能性のあるキラル中心は、化合物のＸ部分中に存在することがある。例えば、キラル中心は、−Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３などのＲ４ｂ基で置換されているＸ中のアルキレン部分中の炭素原子に存在する。このキラル中心は、下記の部分式において記号＊で示される炭素原子に存在する。]
[0030] 別の可能性のあるキラル中心は、Ｒ６が−Ｃ１〜６アルキルなどの基、例えば−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７がＨであるとき、化合物の−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７部分中に存在することがある。このキラル中心は、下記の式において記号＊＊で示される炭素原子に存在する。]
[0031] 本発明の一実施形態では、記号＊および／または＊＊によって同定される炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊によって同定される炭素原子において（Ｒ）配置を有し、またはこの炭素原子（複数可）において（Ｒ）配置を有する立体異性体の形態で濃縮されている。別の実施形態では、記号＊および／または＊＊によって同定される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊で同定されている炭素原子において（Ｓ）配置を有し、またはこの炭素原子において（Ｓ）配置を有する立体異性体の形態で濃縮されている。化合物は、＊および＊＊の炭素原子の両方においてキラル中心を有し得ることが理解される。このような場合、４種の可能性のあるジアステレオマーが存在することができる。場合によっては、本発明の化合物の治療活性を、例えば、昇圧剤として最適化するために、記号＊および／または＊＊によって同定される炭素原子は、特定の（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することが望ましいことがある。]
[0032] 本発明の化合物、およびそれらの合成において使用されるそれらの化合物にはまた、同位体標識化合物（すなわち、１個または複数の原子が自然において主に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で濃縮されている）が含まれてもよい。式Ｉの化合物に組み込み得る同位体の例には、例えば、それだけに限らないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが含まれる。]
[0033] 式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を有することが見出されてきた。他の特性の中で、このような化合物は、高血圧などの疾患を治療するための治療剤として有用であることが期待される。二重活性を単一の化合物中に合わせることによって、二重療法を達成することができる。すなわち、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性は、単一の活性成分を使用して得ることができる。１種の活性成分を含有する医薬組成物は、２種の活性成分を含有する組成物を製剤するより典型的には容易であるため、このような単一成分組成物は、２種の活性成分を含有する組成物より有意な利点を提供する。さらに、特定の本発明の化合物はまた、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に対して選択的である（治療上の利点を有し得る特性である）ことが見出されてきた。]
[0034] 本発明の化合物を命名するために本明細書において使用される命名法は、本明細書において実施例に例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して得た。]
[0035] 代表的な実施形態
下記の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、他の実施形態を除外または本発明の範囲を限定することを意図しない。これに関しては、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り本発明から他の値または置換基を除外することを決して意図しない。]
[0036] 一態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関する。]
[0037] ｒの値は、０、１または２である。一実施形態では、ｒは、１である。−（ＣＨ２）ｒ−基中の各−ＣＨ２−基は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。特定の一実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−基は、置換されていない。別の実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−中の１個または２個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキル基で置換されている。]
[0038] Ａｒは、]
[0039] ]
[0040] から選択されるアリール基を表す。Ａｒ部分中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。]
[0041] 特定の一実施形態では、Ａｒ部分中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、およびジフルオロ）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、および−フェニルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換Ａｒ部分には、]
[0042] が含まれる。特に重要なのは、Ａｒが１個または２個のハロ原子で置換されている実施形態である。]
[0043] ことが理解される。]
[0044] 特定の一実施形態では、Ａｒは、]
[0045] から選択されるアリール基である。Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、]
[0046] から選択される。Ｒ１ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、]
[0047] である。Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になる。]
[0048] Ｒ１ｂ部分は、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になる。Ｒ１ｄ部分は、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。Ｒ１ｅ基は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールである。]
[0049] Ｒ１中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。さらに、「アルキル」という用語には、例えば、−Ｃ１〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール中に存在するものなどの二価のアルキレン基が含まれることを意図する。さらに、Ｒ１中に存在し得る各アリールおよびヘテロアリール基は、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ１中の「各アルキル」、「各アリール」および「各ヘテロアリール」基に言及するとき、この用語にはまた、Ｒ１ａからＲ１ｅ部分中に存在し得る任意のアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が含まれることが理解される。]
[0050] 一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、および−（ＣＨ２）２−ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３などが含まれる。]
[0051] 一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、例えば、置換されていてもよいベンジル基（クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、−ベンジル−ＣＨ３、−ベンジル−ＣＦ３および−ベンジル−ＯＣＦ３など）である。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ベンジル、]
[0052] が含まれる。]
[0053] 一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールであり、その例には、−ＣＨ２−ピリジニルが含まれる。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、その例には、シクロペンチルが含まれる。]
[0054] また別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａであり、Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になる。−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基の例には、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。例示的−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル基には、−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。]
[0055] 一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり、その例には、−（ＣＨ２）２−モルホリンおよび−（ＣＨ２）３−モルホリンが含まれる。別の実施形態では、Ｒ１ａは、]
[0056] である。]
[0057] 一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になる。一実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルであり、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３およびフルオロ置換基、−ＮＨＳＯ２−ＣＦ３が含まれる。]
[0058] 別の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ０〜４アルキレンアリールであり、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−フェニルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルが含まれる。]
[0059] 別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。]
[0060] 一実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは、Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、フルオロ置換基−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＨ２Ｆおよび−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。]
[0061] 別の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａがＨであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨが含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃである別の例では、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になる。このような例示的Ｒ１基には、]
[0062] が含まれる。]
[0063] 別の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜４アルキレンアリールであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルが含まれる。]
[0064] さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＯＨである。一実施形態では、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。]
[0065] 別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３およびフルオロ置換−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３基が含まれる。]
[0066] 別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールである。このようなＲ１基の例には、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ（フェニル）−ＣＯＯＨが含まれる。]
[0067] 特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａおよびテトラゾール−５−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。]
[0068] ｎの値は、０、１、２または３である。一実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。]
[0069] 各Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択される。Ｒ２ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄである。Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−Ｃ０〜１アルキレンアリールから選択され、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ０〜１アルキレンアリールから独立に選択される。]
[0070] 特定の一実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えば、クロロである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル（−ＣＨ３など）、およびフルオロ置換アルキル基（−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＦ３など）である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂは、Ｈであり、このような１個のＲ２基は、−ＣＨ２ＯＨである。]
[0071] Ｒ２’部分は、ＨまたはＲ２について上記定義のような部分でよく、すなわち、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから選択される。特定の一実施形態では、Ｒ２’は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、−ＣＨ３などの−Ｃ１〜６アルキルである。]
[0072] Ｒ２およびＲ２’中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。Ｒ２およびＲ２’中の「アルキル」について言及するとき、この用語には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ部分中に存在し得る任意のアルキル基が含まれることが理解される。さらに、Ｒ２およびＲ２’中、例えば−Ｃ０〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール中の各アリールおよびヘテロアリールは、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ２およびＲ２’中の「アリール」または「ヘテロアリール」について言及するとき、この用語には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ部分中に存在し得る任意のアリールまたはヘテロアリール基が含まれることが理解される。]
[0073] Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリール（例えば、フェニルおよびベンジルなどの−Ｃ０〜１アルキレンアリール）から選択される。Ｒ３ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリール（例えば、フェニルおよびベンジルなどの−Ｃ０〜１アルキレンアリール）である。Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリール（フェニルなど）である。]
[0074] さらに、Ｒ３中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、「アルキル」という用語には、例えば−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリール中に存在するものなどの二価のアルキレン基が含まれることを意図する。Ｒ３中、例えば−Ｃ０〜３アルキレンアリールまたはアリール中の各アリールは、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ３中の「各アルキル」および「各アリール」基について言及するとき、この用語にはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ部分中に存在し得る任意のアルキルおよびアリール基が含まれることが理解される。]
[0075] 一実施形態では、Ｒ３は、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されている−Ｃ０〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜７アルキルであり、さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ３〜５アルキルである。このようなＲ３基の例には、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）４ＣＨ３が含まれる。]
[0076] 別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などの−Ｃ２〜１０アルケニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などの−Ｃ３〜１０アルキニルである。]
[0077] 別の実施形態では、Ｒ３は、−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルなどの−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチルなどの−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチルなどの−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。]
[0078] さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂである。特定の一実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、−Ｃ１〜６アルキルである。このようなＲ３基の例には、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３が含まれる。]
[0079] 別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂである。特定の一実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびアリールから選択される。このようなＲ３基の例には、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ベンジルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂは、−Ｃ１〜６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルである。]
[0080] 別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、特定の一実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３であるときなどのＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、フェニル、ベンジル、および−（ＣＨ２）２−フェニルなどの−Ｃ０〜３アルキレンアリールである。]
[0081] Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられている。したがって、Ｘは、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ２アルキレン−、−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ５アルキレン−、−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ８アルキレン、−Ｃ９アルキレン−、−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１１アルキレン−、または−Ｃ１２アルキレン−でよく、少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、置き換えられている。Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈである。−Ｃ１〜１２アルキレン−部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で置換されていてもよい。Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。]
[0082] 一実施形態では、−Ｃ１〜１２アルキレン−中の炭素原子は、置換されていない、すなわち、Ｒ４ｂ基がない。別の実施形態では、１個の炭素原子は、１個のＲ４ｂ基で置換されており、別の実施形態では、１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＲ４ｂ基で置換されている。一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。このようなＲ４ｂ基の例には、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、およびＣＨ２ＣＯＯＣＨ３が含まれる。別の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、例えば−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、例えばＣＨ２−ＯＨである。一実施形態では、Ｒ４ｂは、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルである。]
[0083] さらに、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよい。Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルから選択される。一実施形態では、−ＣＨ２−部分のどれも、このように置き換えられていない。別の実施形態では、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、例えば、シクロへキシレンで置き換えられている。別の実施形態では、１個の−ＣＨ２−部分は、−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−で置き換えられており、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェン（−ＣＨ２−チオフェン−２−イルなど）である。]
[0084] Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄ中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で置換されていてもよく、「アルキル」という用語には、例えば−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ中に存在するものなどの二価のアルキレン基が含まれることを意図する。Ｒ４ｂ基、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル部分は、下記に示されるように、Ｘ−Ｃ１〜１２アルキレン−鎖に結合によって連結している−Ｃ３〜７シクロアルキル、および鎖に直接結合している−Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれることを意図することが注目される。]
[0085] 一実施形態では、１〜４個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、別の実施形態では、１個の−ＣＨ２−部分は置き換えられており、その例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−が含まれる。一実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜６アルキレン−であり、１〜４個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜４アルキレン−であり、１個または２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられている。一実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられている。別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ１アルキレン−であり、１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられており、すなわち、Ｘは、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。−Ｃ１〜１２アルキレン−中の複数の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられているとき、置き換えられた部分は、近接しているか、または近接していなくてよい。特定の一実施形態では、置き換えられた部分は、近接している。例示的Ｘ基には、下記が含まれる。１個または複数の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられている例、−ＣＨ２−部分が、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられている例、ならびに−Ｃ１〜１２アルキレン−基中の炭素原子が、１個または複数のＲ４ｂ基で置換されている例、
１個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ１アルキレン−、
１個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＯＮＨ２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（４−ヒドロキシベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イル）−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ２アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−チオフェニ−２−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置き換えられている−Ｃ２アルキレン−、
１個の−ＣＨ２−部分が、
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ３アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ３アルキレン−、
１個の−ＣＨ２−部分が、
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−で置き換えられている−Ｃ４アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ４アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ４アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ５アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ６アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ６アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ６アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ７アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ７アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）で置き換えられている−Ｃ７アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ８アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ８アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ９アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ９アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ１０アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ１１アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ１１アルキレン−。]
[0086] 特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜６アルキレン−であり、１個または２個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置き換えられており、別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜４アルキレン−であり、１個または２個の−ＣＨ２−部分は、置き換えられている。別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。さらに別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。]
[0087] Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択される。Ｒ５中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、「アルキル」という用語には、例えば、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ中に存在するものなどの、二価のアルキレン基が含まれることを意図する。Ｒ５中の各アリールおよびヘテロアリールは、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ５中の「各アルキル」、「各アリール」および「各ヘテロアリール」基について言及するとき、この用語にはまた、Ｒ５ａ〜５ｊ、Ｒ５ａａ、Ｒ５ａｂ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃａ、Ｒ５ｄａ、Ｒ５ｄｂ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｅｂ、Ｒ５ｅｃ、Ｒ５ｆａ、およびＲ５ｆｂ部分中に存在し得る任意のアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が含まれることが理解される。]
[0088] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａである。Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａである。Ｒ５ａａ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルである。Ｒ５ａｂ基は、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。特定の一実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−ＳＨまたは−ＣＨ２ＳＨでよい。別の実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａ、およびＲ５ａａ−Ｃ１〜６アルキルである。例示的−Ｃ１〜６アルキル基には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。一実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。]
[0089] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。例示的Ｃ３〜７シクロアルキル基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロペンチルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンアリールである。特定の一実施形態では、アリールは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルなどの１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。例示的アリール基には、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ３が含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ３が含まれる。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリールである。例示的ヘテロアリール基には、フラニル、チエニルおよびピリジニルが含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−２−ピリジン、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジン、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンが含まれる。]
[0090] 別の実施形態では、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン：]
[0091] であり、より特定すると、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレンモルホリンである。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリンおよび−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−モルホリンが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３である。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピペラジン−ＣＨ３が含まれる。]
[0092] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖である。例えば、アミノ酸側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン側鎖）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン側鎖）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）（スレオニン側鎖）、−ベンジル（フェニルアラニン側鎖）、−４−ヒドロキシベンジル（チロシン側鎖）、および−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン側鎖）でよい。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ベンジル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−４−ヒドロキシベンジル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３が含まれる。]
[0093] さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−２−ピロリジン：]
[0094] である。したがって、Ｒ５の例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジンである。]
[0095] さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂである。一実施形態では、Ｒ５ａｂは、Ｈであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５ａｂは、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＣ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３でよい。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−ＯＣ０〜６アルキレンアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリールであり、さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。]
[0096] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃである。Ｒ５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール（例えば、−ＯＣＨ２−フェニル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール（例えば、−ＣＨ２Ｏ−フェニル）、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃ部分は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、−Ｒ５ｂａは、−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｃは、Ｈである。特定の一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈでよい。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈである。したがって、Ｒ５の例には、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］Ｈが含まれる。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの両方はＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でよい。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは、−ＯＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２Ｏ−アリールであり、Ｒ５ｃは、Ｈである。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル］および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル］Ｈが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、両方とも−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２］Ｈでよい。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＯＯＨ）でよい。]
[0097] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄである。Ｒ５ｄ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂ部分は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｄは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈでよく、別の実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｄは、−Ｃ１〜４アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｈであり、Ｒ５ｄは、−ＣＨ２ＳＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨ、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨでよい。]
[0098] さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２である。Ｒ５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、]
[0099] である。Ｒ５ｅａ基は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜３アルキレンアリール（例えば、ベンジル）から独立に選択される。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃはまた、一緒になって−（ＣＨ２）３〜６−を形成し得る。一実施形態では、Ｒ５ｅは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２でよい。]
[0100] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆである。Ｒ５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂである。Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂ基は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５ｅは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ５ｆでよい。]
[0101] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｇ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ５ｇは、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、例えばＲ５は、−ＣＨ２−ＣＨ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨでよい。別の実施形態では、Ｒ５ｇは、Ｈであり、例えばＲ５は、−ＣＨ２ＣＯＯＨでよい。]
[0102] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｈ部分は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。Ｒ５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールである。一実施形態では、Ｒ５ｈは、Ｈであり、Ｒ５ｉは、−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、アリールは、−ＯＨなどの１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）でよい。]
[0103] 別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ｊ部分は、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨである。このようなＲ５基の例には、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−フェニル、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨが含まれる。]
[0104] Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。特定の一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。Ｒ６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、「アルキル」という用語には、例えば、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル中に存在するものなどの二価のアルキレン基が含まれることを意図する。さらに、Ｒ６中の各アリールおよびヘテロアリールは、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。]
[0105] 一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。上で述べたように、Ｒ６中の各アルキルは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。このようなフルオロ置換Ｒ６基の例には、−（ＣＨ２）２ＣＦ３および−（ＣＨ２）３ＣＦ３が含まれる。]
[0106] 別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。また別の一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３である。]
[0107] 一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、例えば、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−ビフェニル、−（ＣＨ２）２−フェニルおよび−ＣＨ２−ナフタレン−１−イルである。アリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。したがって、Ｒ６の他の例には、一置換基（メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、−ベンジル−ＣＦ３、２−トリフルオロメチル−ベンジル、−ベンジル−ＣＮ、および−ベンジル−ＮＯ２など）、ならびに二置換基（ジクロロベンジルおよびジフルオロベンジルなど）が含まれる。各アリールはまた、１〜７個のフルオロ原子で置換されていてもよい。したがって、Ｒ６の他の例には、ペンタ−フルオロベンジルが含まれる。]
[0108] 特定の一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリール（例えば、ベンジル）から選択される。]
[0109] 一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、例えば、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、および−ＣＨ２−チオフェニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルである。]
[0110] Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキル、例えばシクロペンチルを形成する。]
[0111] 本発明の特定の一実施形態は、式Ｉの活性化合物を提供し、Ａｒ＊＊−ＣＯＯＨは、Ａｒ−Ｒ１を表し、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨである。１つの相当するプロドラッグ（プロドラッグＡ）は、チオエステル結合を含有することができる、これはインビボで切断されて、−ＣＯＯＨ（Ｒ１）および−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を形成することができる。別の相当するプロドラッグ（プロドラッグＢ、Ｚは、ヒドロキシル、フェニル、カルボキシルなどの１個または複数の部分で任意選択で置換されている−Ｃ１〜６アルキレンである）は、エステルおよびチオエステル基の両方を含有し、これは同様にインビボで切断することができるが、それはまた生理学的に許容される酸（α−ヒドロキシ酸（Ｚは−ＣＨ２−である）、β−ヒドロキシ酸（Ｚは−（ＣＨ２）２−である）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸または乳酸（Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−である）、（Ｒ）−ヒドロキシフェニル酢酸またはマンデル酸（Ｚは−ＣＨ（フェニル）−である）、サリチル酸（Ｚは−フェニレン−である）、２，３−ジヒドロキシコハク酸または酒石酸（Ｚは−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）］−である）、クエン酸（Ｚは−Ｃ［ＣＨ２ＣＯＯＨ］２−である）、ヒドロキシビスおよびヒドロキシトリス酸など）を放出する。]
[0112] また別の相当するプロドラッグ（プロドラッグＣ）は、プロドラッグＡの二量体形態であり、したがって２つのチオエステル結合を含有し、これは両方ともインビボで切断されて、各々が−ＣＯＯＨ（Ｒ１）および−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を含有する２つ活性部分を形成することができる。]
[0113] 本発明の別の実施形態は、式Ｉの活性化合物を提供し、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨであり、プロドラッグ（プロドラッグＤ）は、化合物の二量体形態である。]
[0114] 特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃにおいて具体化されている種であり、]
[0115] 式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５〜７は、式Ｉについて定義されている通りである。]
[0116] 特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩにおいて具体化されている種であり、]
[0117] 式中、Ａｒは、]
[0118] から選択されるアリール基であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され、ｎは０であり、またはｎは１であり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｈから選択され、Ｘは、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｃは、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択される。これらの部分のいずれかは、式Ｉの説明に記載されているように任意選択で置換されていてもよい。]
[0119] 特定の一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃにおいて具体化されている種であり、]
[0120] 式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６は、式ＩＩについて定義されている通りである。]
[0121] 特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。]
[0122] 他の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、]
[0123] から選択され、式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、式Ｉについて定義されている通りである。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびテトラゾール−５−イルから選択される。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。]
[0124] 特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、]
[0125] であり、式中、Ｒ１ａａは、式Ｉについて記載した通りである。本発明の一態様では、これらの化合物は、本明細書に記載されている合成手順においてプロドラッグとしてまたは中間体として特定の有用性を見出し得る。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルである。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。]
[0126] 一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、Ｒ５ｄは、Ｈであり、Ｒ５ｅは、Ｈであり、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉについて定義されている通りである。より特定すると、一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。特定の一実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈである。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。]
[0127] さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、]
[0128] であり、式中、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉについて定義されている通りである。本発明の一態様では、これらの化合物は、本明細書に記載されている合成手順においてプロドラッグとしてまたは中間体として特定の有用性を見出し得る。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。]
[0129] 特定の一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｃは、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択される。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。]
[0130] 別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａから選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、]
[0131] であり、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、Ｒ５ｄは、Ｈであり、Ｒ５ｅは、Ｈであり、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉについて定義されている通りである。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択され、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択される。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。]
[0132] 別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、]
[0133] であり、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、]
[0134] であり、式中、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉについて定義されている通りである。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。]
[0135] 式Ｉの化合物の特定の群は、２００７年１２月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／００７，１２９号に開示されているものである。この群には、式（Ｉ’）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれ、]
[0136] 式中、ｒは、０、１または２であり、Ａｒ’は、]
[0137] から選択されるアリール基であり、Ｒ１’は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、]
[0138] から選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ’、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン]
[0139] であり、Ｒ１ａ’は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ａ’’Ｒ１ａ’’’、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａ’’およびＲ１ａ’’’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃ’、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃ’’Ｒ１ｃ’’’、または−Ｃ０〜４アルキレンアリールであり、Ｒ１ｃ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃ’’およびＲ１ｃ’’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ０〜１アルキレンアリールから独立に選択され、Ｒ２’’は、ＨおよびＲ２から選択され、Ｒ３’は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、Ｘ’は、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５’は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａ’であり、Ｒ５ａ’は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａ’’、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａ’’は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ’、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂ’’Ｒ５ｂ’’’であり、Ｒ５ｂ’は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂ’’Ｒ５ｂ’’’であり、Ｒ５ｂ’’およびＲ５ｂ’’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃ’であり、Ｒ５ｃ’は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄ’Ｒ５ｄ’’、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄ’およびＲ５ｄ’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅ’、]
[0140] であり、Ｒ５ｅ’は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ５ｅ’’Ｒ５ｅ’’’、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅ’’およびＲ５ｅ’’’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜３アルキレンアリールから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆ’Ｒ５ｆ’’、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆ’Ｒ５ｆ’’であり、Ｒ５ｆ’およびＲ５ｆ’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ６’は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、Ｒ７’は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で任意選択で置換されており、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、Ａｒ中の各環、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。]
[0141] さらに、対象とする式Ｉの特定化合物には、下記の実施例において記載されているもの、および薬学的に許容されるその塩が含まれる。]
[0142] 定義
本発明の化合物、組成物、方法および工程を記述するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。さらに、本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、使用する状況がそれ以外のことを明らかに示さない限り相当する複数形が含まれる。「含む」、「含まれる」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、一覧表示された要素以外のさらなる要素があり得ることを意味する。本明細書において使用されている成分の量、特性（分子量、反応条件など）などを表す全ての数字は、他に示さない限り「約」という用語によって全ての場合に修飾されていることが理解される。したがって、本明細書において記載されている数字は、本発明によって得ようとしている所望特性によって変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等の原則の適用を限定する試みとしてではなく、各数字は、報告された有効数字を踏まえて、通常の丸めの技術を適用することによって少なくとも解釈すべきである。]
[0143] 「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状でよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜１０アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。]
[0144] 本明細書において使用される特定の用語について炭素原子の特定の数が意図されているとき、炭素原子の数は、下付き数字として用語に先行して示される。例えば、各々「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、炭素原子は任意の許容される配置にある。]
[0145] 「アルキレン」という用語は、直鎖状または分岐状でよい二価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキレン基は典型的には、０〜１２個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜２アルキレン−、−Ｃ０〜３アルキレン−、−Ｃ０〜５アルキレン−、−Ｃ０〜６アルキレン−、−Ｃ１〜２アルキレン−および−Ｃ１〜１２アルキレン−が含まれる。代表的なアルキレン基には、例示として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが含まれる。アルキレンという用語に−Ｃ０〜１アルキレン−または−Ｃ０〜３アルキレン−などの０個の炭素が含まれるとき、このような用語には、炭素原子がないことを含まれることを意図し、すなわち、アルキレンという用語によって分離されている基を結合する共有結合を除いてアルキレン基が存在しないことが理解される。]
[0146] 「アルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの一価の基を意味し、アルキルは本明細書に定義されている通りである。別段の定義がない限り、このようなアルキルチオ基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルが含まれる。代表的なアルキルチオ基には、例示として、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオが含まれる。]
[0147] 「アルケニル」という用語は、直鎖状または分岐状でよく、少なくとも１個、典型的には１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルケニル基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ２〜４アルケニルおよび−Ｃ２〜１０アルケニルが含まれる。代表的なアルケニル基には、例示として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキス−３−エニルなどが含まれる。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を意味し、−Ｃ２〜３アルケニレン−などの基が含まれる。]
[0148] 「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの一価の基を意味し、アルキルは本明細書に定義されている通りである。別段の定義がない限り、このようなアルコキシ基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルが含まれる。代表的なアルコキシ基には、例示として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。]
[0149] 「アルキニル」という用語は、直鎖状または分岐状でよく、少なくとも１個、典型的には１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキニル基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜１０アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基には、例示として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキス−３−イニルなどが含まれる。「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル基を意味し、−Ｃ２〜３アルキニレン−などの基が含まれる。]
[0150] アミノ酸残基は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−として示されることが多く、Ｒ部分は「アミノ酸側鎖」と称される。したがって、アミノ酸バリン、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２について、側鎖は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。「アミノ酸側鎖」という用語は、２０種の一般の天然アミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）の側鎖を含めることを意図する。特に重要なのは、イソロイシン、ロイシン、およびバリンなどの非極性アミノ酸の側鎖である。]
[0151] 「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系には、完全不飽和であるもの（例えば、ナフタレン）、および部分不飽和であるもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が含まれる。別段の定義がない限り、このようなアリール基は典型的には、６〜１０個の炭素環原子を含有し、例えば、−Ｃ６〜１０アリールが含まれる。代表的なアリール基には、例示として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが含まれる。「アリーレン」という用語は、フェニレンなどの二価のアリール基を意味する。]
[0152] 「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基には、例示として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。「シクロアルキレン」という用語は、−Ｃ４〜８シクロアルキレンなどの二価のアリール基を意味する。]
[0153] 「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。]
[0154] 本明細書において使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という句は限定的なものではなく、「含む」という用語が一般に使用されているのと同様に使用される。]
[0155] 「ヘテロアリール」という用語は、単一の環または２個の縮合環を有し、環（複数可）中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を含有する一価の芳香族基を意味する。別段の定義がない限り、このようなヘテロアリール基は典型的には、全５〜１０個の環原子を含有し、例えば、−Ｃ２〜９ヘテロアリールが含まれる。代表的なヘテロアリール基には、例示として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の種が含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子にある。]
[0156] 「任意選択で置換されている」という用語は、問題の基が非置換であっても、または１回または数回（１〜３回もしくは１〜５回など）置換されていてもよいことを意味する。例えば、１〜５個のフルオロ原子で「任意選択で置換されている」アルキル基は、非置換であってもよく、または１個、２個、３個、４個、もしくは５個のフルオロ原子を含有してもよい。]
[0157] 「薬学的に許容される」という用語は、本発明において使用されるとき、生物学的にまたはその他の点で許容されないことはない材料を意味する。例えば、「薬学的に許容される担体」という用語は、許容されない生物学的作用をもたらさず、または組成物の他の成分と許容されない態様で相互作用せずに、組成物中に組み込むことができ、患者に投与することができる材料を意味する。このような薬学的に許容される材料は典型的には、毒性試験および製造試験の必要とされる基準を満たしており、米国食品医薬品局による適切な非活性成分として同定されているそれらの材料が含まれる。]
[0158] 「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与のために許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、投与計画について哺乳動物にとって許容される安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者に投与することを意図しない中間化合物の塩など、薬学的に許容される塩である必要はないことが理解される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基に、および薬学的に許容される無機塩または有機酸に由来することができる。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（アミン、ピリジンまたはイミダゾールなど）、および酸性部分（カルボン酸またはテトラゾールなど）の両方を含有するとき、双性イオンが形成されることがあり、本明細書において使用する場合「塩」という用語内に含められる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）を含めた第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸に由来する塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸に由来する塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンホスルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が含まれる。]
[0159] 本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理条件下で、例えば、通常の代謝過程によって体内でその活性形態に変換される薬物の不活性（または有意により活性でない）前駆体を意味することを意図する。この用語はまた、最後の脱保護ステップの前に作製し得る式Ｉの化合物の特定の保護された誘導体を含めることを意図する。このような化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰにおいて薬理活性を有し得ないが、経口または非経口で投与され、その後体内で代謝され、ＡＴ１および／またはＮＥＰにおいて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る。したがって、式Ｉの化合物の全ての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含められる。遊離カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグは、当技術分野で周知である技術によって容易に合成することができる。次いで、これらのプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解によってまたは生理条件下で変換されて、遊離カルボキシル、スルフヒドリルおよび／またはヒドロキシ化合物となる。例示的プロドラッグには、エステル（Ｃ１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１〜６アルキルエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステルを含めた）、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、ケタール、およびジスルフィドが含まれる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボキシルを有し、プロドラッグはエステル誘導体である。]
[0160] 「その保護された誘導体」という用語は、化合物の１個または複数の官能基が、保護基または封鎖基によって望ましくない反応が起こることから保護または遮断されている特定の化合物の誘導体を意味する。保護し得る官能基には、例示として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが含まれる。代表的な保護基には、カルボキシ基については、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基については、カルバメート（ｔ−ブトキシカルボニルなど）およびアミド；ヒドロキシル基については、エーテルおよびエステル；チオール基については、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基については、アセタールおよびケタールなどが含まれる。このような保護基は当業者には周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびそこに引用されている参考文献に記載されている。]
[0161] 「溶媒和物」という用語は、溶質の１種もしくは複数の分子、例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および溶媒の１種もしくは複数の分子によって形成される複合体または凝集物を意味する。このような溶媒和物は典型的には、実質的に固定されたモル比の溶質および溶媒を有する結晶性固体である。代表的な溶媒には、例示として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが含まれる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。]
[0162] 「治療有効量」という用語は、それを必要としている患者に投与されたときに治療をもたらすのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば、高血圧を治療するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少、抑制、除去もしくは予防し、または高血圧の根本にある原因を治療するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を下げるのに必要なその量、または正常な血圧を維持するのに必要な量である。他方、「有効量」という用語は、必ずしも治療結果ではないことがある所望の結果を得るのに十分な量を意味する。例えば、ＡＴ１受容体を含む系を研究するときに、「有効量」は、受容体を拮抗するのに必要な量であり得る。]
[0163] 「治療する」または「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の１つまたは複数を含む、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者において疾患または医学的状態（高血圧など）を治療することまたは治療を意味する。（ａ）疾患または医学的状態が起こることを予防すること（患者の予防的治療によるなど）、（ｂ）疾患または医学的状態を寛解すること（患者において疾患または医学的状態の除去または後退をもたらすことによるなど）；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること（患者において疾患または医学的状態の発症を緩徐化または抑止することによるなど）；あるいは（ｄ）患者において疾患または医学的状態の症状を緩和すること。例えば、「高血圧を治療する」という用語には、高血圧が起こることを予防し、高血圧を寛解し、高血圧を抑制し、高血圧の症状を緩和する（例えば、血圧を下げる）ことが含まれる。「患者」という用語には、疾患の予防または特定の疾患もしくは医学的状態の治療のために現在治療されている、治療または疾患の予防を必要としているヒトなどのそれらの哺乳動物、および本発明の化合物がアッセイにおいて評価または使用される試験対象、例えば動物モデルが含まれることを意図する。]
[0164] 本明細書において使用される全ての他の用語は、それらが関係する当業者によって理解されるようなそれらの通常の意味を有することを意図する。]
[0165] 一般の合成手順
本発明の化合物は、下記の一般法、実施例に記載された手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。下記の手順は、本発明の特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって、同様に調製することができることが理解される。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が所与である場合、特に明記しない限り、他の工程条件もまた使用することができることはまた理解されるであろう。最適な反応条件は、様々な反応パラメーター（使用する特定の反応物、溶媒および量など）によって典型的には変化する一方、当業者は、通常の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。]
[0166] さらに、当業者であれば明らかであろうように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こることを妨げるために必要であるか、または望ましいことがある。特定の官能基のために適した保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護のために適した条件および試薬は、当技術分野において周知である。本明細書に記載されている手順において例示されているもの以外の保護基を、必要に応じて使用し得る。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、上記のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。さらに具体的には、下記の略語および試薬は、下記で示すスキームにおいて使用される。]
[0167] Ｐ１は、アミノ基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「アミノ保護基」を表す。代表的なアミノ保護基には、それだけに限らないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが含まれる。標準的な脱保護技術を使用して、Ｐ１基を除去する。例えば、Ｎ−ＢＯＣ基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができ、一方Ｃｂｚ基は、アルコール性溶媒中のＨ２（１ａｔｍ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの接触水素化条件を用いることによって除去することができる。]
[0168] Ｐ２は、カルボキシ基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「カルボキシ保護基」を表す。代表的なカルボキシ保護基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルロエニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ２基を除去し、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ２がメチルであるときＮａＯＨが一般に使用される、Ｐ２がｔ−ブチルであるときＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般に使用され、Ｐ２がベンジルであるときＨ２／Ｐｄ／Ｃを使用し得る。]
[0169] Ｐ３は、チオール基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「チオール保護基」を表す。代表的なチオール保護基には、それだけに限らないが、エーテル、エステル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など）などが含まれる。ＮａＯＨ、第一級アルキルアミン、およびヒドラジンなどの標準的な脱保護技術および試薬を使用して、Ｐ３基を除去し得る。]
[0170] Ｐ４は、テトラゾール基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「テトラゾール保護基」を表す。代表的なテトラゾール保護基には、それだけに限らないが、トリチル、ベンゾイル、およびジフェニルメチルが含まれる。ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの標準的な脱保護技術および試薬を使用して、Ｐ４基を除去する。]
[0171] Ｐ５は、ヒドロキシル基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「ヒドロキシル保護基」を表す。代表的なヒドロキシル保護基には、それだけに限らないが、Ｃ１〜６アルキル；トリＣ１〜６アルキルシリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）など）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）を含めたシリル基；Ｃ１〜６アルカノイル基（ホルミル、アセチル、およびピバロイルなど）、ならびに芳香族アシル基（ベンゾイルなど）を含めたエステル（アシル基）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）などが含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ５基を除去し、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ５がベンジルであるときＨ２／Ｐｄ／Ｃが一般に使用され、一方Ｐ５がアシル基であるときＮａＯＨが一般に使用される。]
[0172] Ｐ６は、アミド基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「スルホンアミド保護基」を表す。代表的なスルホンアミド保護基には、それだけに限らないが、ｔ−ブチルおよびアシル基が含まれる。例示的アシル基には、脂肪族低級アシル基（ホルミル、アセチル、フェニルアセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基など）、ならびに芳香族アシル基（ベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルなど）が含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ６基を除去し、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ６がｔ−ブチルであるときＨＣｌが一般に使用され、一方Ｐ６がアシル基であるときＮａＯＨが一般に使用される。]
[0173] Ｐ７は、ホスフェートまたはホスフィネート基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基」を表す。代表的なホスフェートおよびホスフィネート保護基には、それだけに限らないが、Ｃ１〜４アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ならびに置換アリール（例えば、クロロフェニルおよびメチルフェニル）が含まれる。保護された基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２で表すことができ、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルなどの基である。ＴＭＳ−１／２，６−ルチジン、およびＨ２／Ｐｄ／Ｃなどの標準的な脱保護技術および試薬を使用して、各々エチル、およびベンジルなどのＰ７基を除去する。]
[0174] さらに、Ｌは、本明細書において求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味するために使用される用語である「脱離基」を示すために使用される。例示として、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基（メシレート、トリフレート、トシレート、ブロシラート、ノシラートなど）；ならびにアシルオキシ基（アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）などが含まれる。]
[0175] これらのスキームにおいて使用するための適切な塩基には、例示として、限定的ではなく、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が含まれる。]
[0176] これらのスキームにおいて適切な不活性希釈剤または溶媒には、例示として、限定的ではなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが含まれる。]
[0177] 適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬には、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。カップリング反応は、塩基の存在下で不活性希釈剤中で行われ、従来のアミド結合形成条件下で行われる。]
[0178] 全ての反応は典型的には、約−７８℃〜１００℃の範囲の温度、例えば室温で行われる。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって完了するまでモニターし得る。反応は、数分で完了することがあり、または数時間、典型的には１〜２時間および４８時間までかかることがある。完了すると、このように得られた混合物または反応生成物は、所望の生成物を得るためにさらに処理し得る。例えば、このように得られた混合物または反応生成物は、下記の手順の１つまたは複数に供し得る。濃縮または分配（例えば、ＥｔＯＡｃと水との間、またはＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦと１Ｍのリン酸との間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムによる）；洗浄（例えば、飽和ＮａＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１ＭのＮａＯＨによる）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４上で、Ｎａ２ＳＯ４上で、または真空中で）；濾過；結晶化（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮（例えば、真空中で）；ならびに／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、もしくは結晶化）。]
[0179] 例示として、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、下記の例示的工程の１つまたは複数によって調製することができる。本発明の化合物の１つの調製方法は、スキームＩにおいて示されているように、化合物（１）と（２）とをカップリングさせ、それに続き化合物（４）と反応させ、Ｒ１＊がＲ１の保護された形態であり、かつ／またはＲ５＊がＲ５の保護された形態であるとき、任意選択の脱保護ステップを伴う（Ｒ２は、典型的には、−ＣＨ３などの部分であり、Ｒ２’は、典型的にはＨである）。]
[0180] スキームＩ]
[0181] ]
[0182] 本発明の化合物の他の調製方法は、スキームＩＩにおいて示されているように、化合物（６）および（７）をカップリングし、次いでその生成物を化合物（９）と反応させ、任意選択の脱保護ステップを伴う（ｎは、典型的には０であり、Ｒ２’は、典型的にはＨである）。]
[0183] スキームＩＩ]
[0184] Ｘ部分は、１つまたは複数のアミド基を含有し、したがって本発明の化合物は、従来のアミド結合形成条件下のカップリング反応、続いて必要な場合は脱保護ステップによって形成し得る。スキームＩおよびＩＩにおいて、ＡおよびＢ部分をカップリングしてＸが形成され、ａおよびｂの和は、０〜１１の範囲である。したがって、１つの部分は、アミン基を含み、１つの部分は、カルボン酸基を含み、すなわち、Ａは、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ２であり、Ｂは、−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＨであり、またはＡは、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＯＨであり、Ｂは、−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２である。例えば、Ｘが−ＣＯＮＨ−である式Ｉの化合物を合成するために、Ａは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２である。同様に、−ＮＨ２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢをカップリングし、Ｘ部分として−ＮＨＣＯ−を形成する。それがアルキレン部分を含有しようと、またはさらなるアミド基を含有しようと、より長いＸが所望である場合、ＡおよびＢは容易に修飾することができる。例えば、−ＣＨ２ＮＨ２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢをカップリングして、Ｘ部分として−ＣＨ２ＮＨＣＯ−を形成する。]
[0185] −（ＣＨ２）ａおよび−（ＣＨ２）ｂ基中の炭素原子は、「Ｘ」リンカーを構成することが理解される。したがって、これらの炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で置換されていてもよい。さらに、−（ＣＨ２）ａまたは−（ＣＨ２）ｂ基中の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−基で置き換えられていてもよい。]
[0186] Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊を表し、Ｒ１＊は、本明細書に定義されているようなＲ１、またはＲ１の保護された形態（例えば、−テトラゾール−５−イル−Ｐ４、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルなどの−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２）、またはＲ１の前駆体（例えば、−ＣＮであり、それは次いでテトラゾールに変換される、またはニトロであり、次いでそれはアミノに変換される、それらから所望のＲ１が調製される）を表し得る。Ｒ５＊は、本明細書に定義されているようなＲ５、またはＲ５の保護された形態を表す。したがって、Ｒ１＊がＲ１を表し、Ｒ５＊がＲ５を表すとき、反応はカップリングステップ後に完了する。]
[0187] 他方、Ｒ１＊がＲ１の保護された形態を表し、かつ／またはＲ５＊がＲ５の保護された形態を表すとき、引き続く全体的または順次の脱保護ステップによって、保護されていない化合物が生じる。同様に、Ｒ１＊がＲ１の前駆体を表すとき、引き続く変換ステップによって、所望の化合物が生じる。脱保護のための試薬および条件は、化合物中の保護基の性質に伴って変化する。Ｒ５＊がＣ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３を表すときの典型的な脱保護条件には、アルコール性溶媒中化合物をＮａＯＨで０℃または室温で処理し、保護されていない化合物を生じさせることが含まれる。Ｒ１＊がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２（Ｐ２は、ｔ−ブチルを意味する）を表すときの典型的な脱保護条件には、ＤＣＭ中化合物をＴＦＡで室温にて処理し、保護されていない化合物を生じさせることが含まれる。したがって、本発明の化合物を調製する一方法には、化合物（１）と（２）とをカップリングさせ（Ｒ１＊がＲ１の保護された形態であり、かつ／またはＲ５＊がＲ５の保護された形態であるとき任意選択の脱保護ステップを伴う）、このように式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成させることを伴う。]
[0188] 化合物（１）の例には、市販の７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸が含まれる。化合物（２）の例には、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−４−フェニルブチルアミドが含まれる。化合物（４）の例には、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステルおよび５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールが含まれる。化合物（６）の例には、市販の２−エトキシ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸が含まれる。化合物（７）の例には、１−クロロメチル−３−メチルブチルアミン塩酸塩が含まれる。化合物９は、Ｒ５またはＲ５＊置換基の塩の形態、例えば、チオ酢酸カリウムである。出発物質および試薬は市販であり、または当技術分野で公知の技術によって、ならびに下記および実施例において記載されている方法によって容易に合成することができる。]
[0189] 化合物（２）の調製
化合物（２）は、文献、例えば、Ｎｅｕｓｔａｄｔら、（１９９４年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７巻：２４６１〜２４７６頁およびＭｏｒｅｅら、（１９９５年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０巻：５１５７〜６９頁に記載されている技術に従うことによって、ならびに下記に記載する例示的手順を使用することによって容易に調製される。キラリティーを伴わずに示されている化合物（２）の例には、]
[0190] が含まれる。]
[0191] 化合物（２）はキラル中心を有するため、特定の立体異性体を合成することが望ましいことがあり、例は、下記の通りである。]
[0192] キラルアミノヒドロキサメート化合物（２ｉ）の調製]
[0193] ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＥＤＣなどのカップリング剤を、ＨＯＢｔおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を含有する化合物（２ａ）のＤＭＦ溶液に加える。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮する。このように得られた材料を、ＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦおよび１Ｍのリン酸に分配する。有機層を集め、１ＭのＮａＯＨなどの塩基で洗浄する。次いで、アルカリ性水層を（例えば、１Ｍのリン酸で）酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物（２ｉ）を得る。化合物（２ａ）の例には、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸が含まれる。]
[0194] スルファニル酸性化合物（２ｉｉ）の調製]
[0195] 化合物（２ｂ）をジエチルアミンと混合し、氷浴中冷却する。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％）を加え、混合物を０℃で約２時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌する。次いで、混合物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固し、化合物（２ｃ）を得る。次いで、化合物（２ｃ）を１，４−ジオキサンに溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液を加える。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。有機溶媒を真空中で除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃですすぎ、濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固し、化合物（２ｄ）を得る。化合物（２ｄ）をチオール酢酸（１０ｍＬ）と合わせ、反応が完了するまで混合物を８０℃で撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮し、化合物（２ｉｉ）を得て、それをトルエンに溶解し、濃縮し、微量のチオール酢酸を除去する。（２ｂ）の例には、２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝イソブチル）が含まれる。]
[0196] キラルアミノスルフヒドリル二量体化合物（２ｉｉｉ）の調製]
[0197] アゾジカルボン酸ジイソプロピルをＴＨＦなどの溶媒中のトリフェニルホスフィンの溶液に加え、氷浴中で冷却する。溶液を撹拌し、化合物（２ｅ）およびチオ酢酸を加える。反応が完了するまで混合物を最初に０℃で、次いで室温で撹拌する。混合物をストリップし、ＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄する。有機層を乾燥させ、濾液を蒸発乾固する。このように得られた材料を、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、化合物（２ｆ）を得る。化合物（２ｆ）を適切な溶媒に溶解し、それに続き１ＭのＬｉＯＨなどの塩基を加える。空気で溶液を１時間泡立たせ、続いて溶媒を加える。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。次いで、溶液を例えば酢酸でｐＨ約５に酸性化する。沈殿物を濾過し、すすぎ、化合物（２ｇ）を固体として得て、それをＭｅＣＮに懸濁させ、次いで真空中で濃縮する。回収した材料を１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌに溶解し、反応が完了するまで室温で撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕する。生成物を濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物（２ｉｉｉ）を得る。化合物（２ｅ）の例には、（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。]
[0198] キラルスルファニル酸化合物（２ｉｖ）の調製]
[0199] Ｄ−ロイシンなどの化合物（例えば、Ｒ６＝イソブチル）を３ＭのＨＢｒ（水性）に溶解することによって化合物（２ｈ）を形成し、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え、反応が完了するまで混合物を０℃で撹拌する（約２．５時間）。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（２ｈ）を得る。化合物（２ｈ）をチオ酢酸カリウムおよびＤＭＦと合わせ、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。水を加え、次いで混合物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（２ｉｖ）を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。化合物（２ｈ）の例には、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸が含まれる。化合物（２ｉｖ）の例には、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸が含まれる。]
[0200] キラルスルファニル酸化合物（２ｖ）の調製]
[0201] 化合物（２ｉ）である（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは典型的には市販である。化合物（２ｊ）はまた典型的には市販であり、または容易に合成することができる。例えば、Ｒ６−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（例えば、イソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）を塩化メチレンに溶解し、塩化チオニルを加える。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮し、化合物（２ｊ）を得る。化合物（２ｊ）の例には、４−メチルペンタノイルクロリドおよび３−フェニルプロピオニルクロリドが含まれる。]
[0202] 化合物（２ｉ）を適切な溶媒に溶解し、窒素下で冷却する（−７８℃）。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを滴下で添加し、撹拌し、続いて化合物（２ｊ）を滴下で添加する。混合物を−７８℃で撹拌し、次いで０℃に温める。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を室温に温める。混合物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（２ｋ）を得る。化合物（２ｋ）をＤＣＭに溶解し、０℃にて窒素下で撹拌する。全て適当な溶媒中で、１Ｍの四塩化チタン、続いて１，３，５−トリオキサンを加える。第２の相当する１Ｍの四塩化チタンを加え、反応が完了するまで混合物を０℃で撹拌する。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチする。適当な溶媒を加え、水相を抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２ｌ）を得て、次いでそれをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、または次のステップおいてそれ以上精製することなく使用する。化合物（２ｌ）を溶媒に溶解し、それに水中の９Ｍの過酸化水素を加え、続いて水中の１．５Ｍの水酸化リチウム一水和物を滴下で添加する。混合物を室温に温め、撹拌する。任意選択で水酸化カリウムを加え、混合物を６０℃で加熱し、次いで室温に冷却してもよい。これに、亜硫酸ナトリウムの水溶液、続いて水およびクロロホルムを加える。水層を抽出し、酸性化し、再び抽出する。有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにかけ、（２ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適当な溶媒に溶解し、０℃で冷却する（氷浴）。アゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下で添加し、混合物を撹拌する。適当な溶媒に溶解した化合物（２ｍ）およびチオ酢酸を、混合物に滴下で添加する。添加後、混合物を氷浴から取り出し、反応が完了するまで室温で撹拌し（約３．５時間）、濃縮し、次いで分配する。有機層を抽出し、合わせた水様抽出物を洗浄し、酸性化し、濃縮する。有機層を再び洗浄し、乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにかけ、化合物（２ｖ）を得る。化合物（２ｖ）の例には、（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸が含まれる。]
[0203] 化合物（４）の調製]
[0204] 出発物質（４ａ）は、文献、例えばＤｕｎｃｉａら（１９９１年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６巻：２３９５〜４００頁、およびそこで引用されている参考文献に報告されている合成法を使用して調製することができる。代わりに、保護された形態の出発物質（４ｂ）は、市販でよい。市販の保護されていない出発物質（４ａ）を使用して、Ｒ１基を最初に保護し、保護された中間体（４ｂ）を形成し、次いで脱離基（Ｌ）を加え、例えば、ハロゲン化反応によって化合物（４）を形成させる。例えば、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールのメチル基の臭素化反応は、Ｃｈａｏら、（２００５年）Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２巻：５３９〜５４４頁に記載されている。さらに、Ａｒ＊が−ＣＮ基を有するとき、それは引き続いて所望のテトラゾリル基に変換することができ、これは保護し得る。ニトリル基の変換は、適切なアジド（アジ化ナトリウム、トリアルキルスズアジド（特に、トリブチルスズアジド）またはトリアリールスズアジドなど）との反応によって容易に達成される。Ａｒが残りの式の１つを有するとき、化合物（４）は、同様の技術または当技術分野で周知であるような他の方法を使用して容易に合成される。]
[0205] 化合物（４）の例示的調製方法には、下記が含まれる。出発物質（４ａ）および塩化チオニルの溶液を室温で撹拌する。完了すると、混合物を真空中で濃縮し、固体を得て、それを適切な溶媒に溶解し、冷却する（約０℃）。次いで、カリウムｔ−ブトキシドを加える。完了すると、混合物を分配し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（４ｂ）を得る。代わりに、ＨＣｌを出発物質（４ａ）および溶媒（メタノールなど）の溶液に加える。混合物を加熱還流し、完了するまで撹拌し（約４８時間）、次いで冷却し、濃縮する。回収した材料を真空中で乾燥させ、（４ｂ）を得る。中間体（４ｂ）、過酸化ベンゾイル、およびＮ−ブロモスクシンイミドを、ＣＣｌ４またはベンゼンに溶解し、加熱還流する。反応が完了するまで混合物を撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮する。このように得られた残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化し、またはフラッシュクロマトグラフィーにかけ、化合物（４）を得る。]
[0206] （４ａ）の例には、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸、２−フルオロ−４−メチル安息香酸、および２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸が含まれる。（４ｂ）の例には、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールが含まれる。]
[0207] Ｒ１が−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄである化合物（４）は、下記のように合成し得る。]
[0208] 出発物質である２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドは市販である。ＤＭＦなどの溶媒中の２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドと、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応、それに続く水中の硫酸水素ナトリウムの添加によって、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミドが生じる。この化合物は４−メチルフェニルボロン酸と反応して、４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメト−（Ｅ）−イリデンアミドが生じ、次いで例えばハロゲン化反応によって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ部分を加え、化合物（４）が生じる。]
[0209] Ａｒ部分が置換されている化合物（４）は、下記のように合成し得る。]
[0210] 出発物質である２−ブロモ安息香酸は市販である。適切な溶媒中の２−ブロモ安息香酸と、ｔ−ブチルアルコール、ＤＣＣおよびＤＭＡＰとの反応によって、２−ブロモ−安息香酸ｔ−ブチルエステルが生じる。この化合物は、３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸と反応し、３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが生じ、次いで例えばハロゲン化反応によって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ部分を加え、化合物（４）が形成される。]
[0211] （４）の例には、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルエステル、５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル、および４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル、４’−ホルミル−ビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド、４’−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。]
[0212] 必要に応じて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を薬学的に許容される塩基または酸と接触させることによって調製することができる。]
[0213] 本明細書に記載されている特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、このような化合物は、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物、ならびにその塩を含めた本発明のさらなる態様として提供され、]
[0214] 式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５〜７は、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基であり、]
[0215] 式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、およびＲ６〜７は、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（０−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｒ５ｄ〜ｉは、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基であり、]
[0216] 式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、およびＲ６〜７は、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（０−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（０−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｒ５ｄ〜ｉは、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である。したがって、本発明の化合物を調製する別の方法は、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物の脱保護を伴う。]
[0217] 本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、下記に示される実施例に記載する。]
[0218] 有用性
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に対して選択的である。本発明の化合物はまた、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を有し、すなわち、この化合物は、酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態では、この化合物は、アンジオテンシン変換酵素において有意な阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は、活性薬物、およびプロドラッグでよい。したがって、本発明の化合物の活性を論じるとき、任意のこのようなプロドラッグは、一度代謝されると、期待されるＡＴ１およびＮＥＰ活性を有することが理解される。]
[0219] ＡＴ１受容体に対する化合物の親和性の１つの基準は、ＡＴ１受容体への結合についての阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの底１０に対する負の対数である。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの基準は、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半減阻害をもたらす化合物の濃度である阻害濃度（ＩＣ５０）である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の底１０に対する負の対数である。ＡＴ１受容体において約５．０以上のｐＫｉを示し、ＮＥＰについて約５．０以上のｐＩＣ５０を示すものを含めて、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する本発明の化合物を特に対象とする。]
[0220] 一実施形態では、対象とする化合物は、ＡＴ１受容体において≧約６．０のｐＫｉ、ＡＴ１受容体において≧約７．０のｐＫｉ、またはＡＴ１受容体において≧約８．０のｐＫｉを有する。対象とする化合物にはまた、ＮＥＰについて≧約６．０のｐＩＣ５０、またはＮＥＰについて≧約７．０のｐＩＣ５０を有するものが含まれる。別の実施形態では、対象とする化合物は、ＡＴ１受容体において約８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉ、およびＮＥＰについて約７．０〜１０．０の範囲のｐＩＣ５０を有する。]

权利要求:

請求項1
式Ｉ：の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、ｒは、０、１または２であり、Ａｒは、から選択されるアリール基であり、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、から選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、であり、Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２’は、ＨおよびＲ２から選択され、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、であり、Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で任意選択で置換されており、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、Ａｒ中の各環、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている、化合物または薬学的に許容されるその塩。
請求項2
ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ａｒが、である、請求項１に記載の化合物。
請求項4
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、である、請求項１に記載の化合物。
請求項5
Ｒ１が、−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
請求項6
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、である、請求項１に記載の化合物。
請求項7
ｎが０であり、またはｎが１であり、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項8
Ｒ２’が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項9
Ｒ３が、−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
請求項10
Ｘが、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、前記アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａが、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項11
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
請求項12
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ５ａが、Ｈであり、Ｒ５ｂが、−ＯＨであり、Ｒ５ｃが、Ｈであり、Ｒ５ｄが、Ｈであり、Ｒ５ｅが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
請求項13
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、である、請求項１に記載の化合物。
請求項14
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、である、請求項１２に記載の化合物。
請求項15
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、である、請求項１３に記載の化合物。
請求項16
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、である、請求項１２に記載の化合物。
請求項17
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、である、請求項１３に記載の化合物。
請求項18
Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項19
Ｒ７が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
請求項20
Ａｒが、１個のフルオロ原子で置換されている、請求項１に記載の化合物。
請求項21
から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項22
式を有し、式中、Ａｒは、から選択されるアリール基であり、Ｒ１は、−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され、ｎは０であり、またはｎは１であり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｈから選択され、Ｘは、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、前記アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールである、請求項１に記載の化合物。
請求項23
から選択される式を有する、請求項２２に記載の化合物。
請求項24
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
請求項25
利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せを含む群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
請求項26
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、該方法は、から選択される化合物またはその塩を脱保護することを含み、式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である、方法。
請求項27
を含む群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の合成において有用な中間体であって、式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である、中間体。
請求項28
治療においてまたは医薬として使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項29
医薬の製造のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
請求項30
前記医薬が高血圧または心不全の治療のために有用な、請求項２９に記載の使用。